唑类抗真菌药物简介 微生物 其他

小满天星 2018-12-11 1464

唑类抗真菌药物简介


根据分子结构的不同,抗真菌药物分为:

①唑类(包括三 唑类和咪唑类,酮康唑、益康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等);

②多烯类(两性霉素B、制霉菌素等);

③棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净等);

④丙烯胺类(特比禁芬、蒸替芬等);

⑤吗啉类(阿英罗芬等);

⑥其他类(灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺等)。

根据药物作用机制,抗真菌药物可分为:

①作用于真菌细胞膜,干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成的药物(如唑类、丙烯胺类和吗啉类)以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物(如多烯类);

②影响真菌细胞壁合成的药物(棘白菌素类);

③干扰真菌核酸合成的药物(如5-氟胞嘧啶,灰黄霉素);

④作用机制尚未明确的药物(如碘化钾等)。

唑类药物

唑类药物有共同的N-C置换的咪唑或三 唑环,根据此环的不同,该类药物分为三 唑类和咪唑类两大类。咪唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物,但由于其抗菌活性差、不良反应多,现多作为外用治疗浅部真菌感染。20世纪90年代上市的三 唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)的不良反应明显较咪唑类减少,且抗菌活性好。新近上市的新型三 唑类药物伏立康唑、泊沙康唑不但具有以前三 唑类药物的优点,且具有明显的抗菌谱广的优势。这类药物在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。

作用机制

唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制14-a脱甲基酶(Ergl1)使麦角固醇合成受阻,从而破坏真菌细胞的完整性;同时使甲基化固醇等毒性固醇堆积,这样则改变了真菌细胞膜的化学成分,使其通透性发生变化,阻止真菌的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜,导致细胞内容物外露,发挥杀菌作用。

耐药性

白色念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌对唑类药物敏感;获得性耐药主要发生在长使用康唑的 HIV/AIDS口咽念珠菌病患者。克柔念珠菌及部分光滑念珠菌对氟康唑天然耐药。隐球菌对唑类药物耐药少见。除皮肤癣菌外,丝状真菌对氟康唑天然不敏感。对唑类耐药的烟曲霉虽然不是很多,但近年来报道逐渐增多,且出现了多种唑类药物交叉耐药的烟曲霉。接合菌对除泊沙康唑以外的唑类药物不敏感。

真菌对唑类药物的耐药机制主要包括:

①其作用靶酶编码基因Erg11基因突变,导致药物与作用靶点的亲和力下降、药物的抗真菌作用下降或消失;

②药物作用靶酶Erg11过度表达;

③外排泵编码基因CDR1、CDR2、MDR1基因过度表达,进入真菌细胞内的药物浓度下降、导致药物的抗菌活性减弱或消失。


临床常用的唑类抗真菌类药物

氟康唑

氟康唑( fluconazole)是第一个上市的三 唑类抗真菌药物,具有口服吸收好、不良反应少等特点。氟康唑属于窄谱抗真菌药物,对白色念珠菌、隐球菌等酵母菌有较好的抗菌活性,对皮肤癬菌、马拉色菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌也有抗菌作用;但克柔念珠菌、光滑念珠菌对氟康唑天然耐药;氟康唑对曲霉、接合菌无抗菌作用。侵袭性真菌感染中,白念珠菌感染占多数,在临床应用较多。氟康唑主要用于白念珠菌所致的皮肤黏膜感染、腹腔感染、肺部感染、肾盂肾炎、败血症等。氟康唑是治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。氟康唑对皮肤癬菌病和花斑癬亦有效。对其他一些深部真菌感染,如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病也有效。

康唑口服和静脉用药均可,血浆药物浓度呈线性。氟康唑蛋白接合低,可分布在几乎所有的人体组织和体液,包括中枢神经系统、脑组织、眼睛等部位。90%以上的药物经肾脏排出,这其中的80%是有活性的药物原形,另1%为无活性的代谢产物。肌酐清除率低于50 ml/minl时,用药剂量要减半;如低于21ml/min,剂量减少75%。在成年人,治疗侵袭性真菌感染时氟康唑的用量为400-800mg/d,预防用药剂量为100-400mg/d。在小儿,推荐剂量为6~12mg/(kg.d)。

氟康唑对真菌细胞色素P依赖酶的结合力远高于哺乳类动物,因此对人体无明显的肝毒性。多数患者耐受性良好,不良反应主要为轻微留肠道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。接受氟康唑治疗的AIDS患者可出现无症状性肝酶升高,因此治疗时要特别注意观察罕见的肝毒性。出现肝功能损害的患者应停药。

伊曲康唑

伊曲康唑( itraconazole)是另一种三 唑类抗真菌药物,1992年在中国注册上市,。该药具有抗菌谱广、在皮肤黏膜的高积聚性和较少的不良反应等优势,使其在抗真菌领域中发挥了重要的作用。在体外对念珠菌、新生隐球菌呈浓度依赖性抑菌作用;对曲霉则呈浓度依赖性杀真菌作用。另外,伊曲康唑对皮肤癣菌、马拉色菌、膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗色丝孢霉等有抗菌活性。对接合菌无抗菌作用。

伊曲康唑分子量大,高度脂溶性,口服吸收不完全,与高脂肪饮食同服可提高其吸收率。胃酸可促进药物吸收,当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时,伊曲康唑的吸收减少。最近已开发出伊曲康唑口服混悬液和静脉注射剂,它们是亲脂性伊曲康唑的环糊精包合物。可能由于它们携带了分子状态的伊曲康唑环糊精包合物,增加了伊曲康唑的溶解度、提高了药物的生物利用度。伊曲康唑蛋白结合率高,药物吸收后分布到全身各处,在许多组织内的浓度要比血浆中高,如脑中伊曲康唑浓度是血浆中的2-10倍。伊曲康唑具有高度的亲角质性及药物后效应,在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度在停药后可维持2~4周:甲真菌病治疗结束后,药物在趾甲、指甲中可分别保持3~6个月。伊曲康唑经肝脏代谢,主要的代谢产物羟基伊曲康唑与伊曲康唑的抗真菌活性相似。代谢产物主要经胆道和尿液排出。口服用药达到稳态后,血浆中羟基伊曲康唑的浓度比伊曲康唑的浓度高1.5-2倍,而静脉用药时则比伊曲康唑低。需要注意的是,生物测定法与高效液相色谱法测得的血浆伊曲康唑浓度是不同的,这是因为高效液相色谱法测定的药物不包括羟基伊曲康唑。

伊曲康唑胶囊口服推荐剂量为100-400mg/d,口服液为2.5mg/kg,每天2次。对于严重感染,可增大至600~800mg/d,用药3-5天,而后400~600mg/d,同时检测血药浓度。肾功能不全和透析患者,口服伊曲康唑用药量无需调整;而静脉用药时,当血肌酐清除率低于30ml/min时,静脉用药则要停止。在严重肝功能不全的患者,伊曲康唑半衰期延长,如同时使用其他肝毒性药物或与伊曲康唑有相互作用的药物,则要密切检测。

多数患者对伊曲康唑耐受性良好。当用药剂量大于400mg/d时,因不良反应停药的约占4%。多数不良反应为暂时、可逆性的。伊曲康唑长期应用时的主要不良反应为消化道不适,如恶心、呕吐。另外还有高甘油三酯血症、低钾血症、肝酶升高、皮疹与瘙痒、头痛、头晕、下肢水肿等。若伊曲康唑口服液的用量大于400mg/d,胃肠道反应率明显升高,伊曲康唑有负性肌力作用,因此可能存在心脏毒性,禁用于心功能不全的患者。

伊曲康唑经过P450酶代谢,因此存在较多的药物相互作用。伊曲康唑使抑制胃酸分泌的药物血药浓度增高,如奥美拉唑、西咪替丁;可使辛伐他汀等HMA-CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高,骨骼肌毒性增加。使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9倍,两者合用后,患者血压及心率有显著的变化。伊曲康唑还可延长三 唑 仑、咪哒唑 仑、螺环酮等镇静催眠药物的半衰期。与环孢素或他克莫司合用时,应注意监测肾功能和血药浓度,必要时适当调整用药剂量。与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用,可延长其半衰期导致严重心律失常,应避免与此类药物同时服用。华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强,两者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。

伏立康唑

伏立康唑( voriconazole)是第二代三 唑类抗真菌药物,为氟康唑的衍生物,但较氟康唑抗菌谱明显增宽。临床应用表明,该药对多数酵母菌和丝状真菌感染具有较好的疗效,且安全性较好。伏立康唑抗真菌谱广,不但对白色念珠菌抗菌活性好,而且对大多数非白色念珠菌仍有抗菌活性,尤其是克柔念珠菌、光滑念珠菌。伏立康唑对曲霉、毛孢子菌、新生隐球菌、念珠菌等也有较强的抗菌活性。伏立康唑主要应用于侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病的治疗,对耐氟康唑的菌株(克柔念珠菌、光滑念珠菌)引起的感染也很有效。也可用于由足放线菌属和刀菌属引起的严重感染。美国感染病协会推荐伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选药物。

伏立康唑有口服和注射两种剂型。口服后吸收迅速,血浆达峰时间为1~2小时,且生物利用度较高,可达96%,食物可影响本品的吸收,因此应在进食后2小时服用。

伏立康唑的不良反应包括视觉障碍、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、败血症、呼吸障碍等;其中视觉障碍发生率最高,如果连续用药超过28天,需监测视觉功能,包括视敏度、视力范围以及色觉。伏立康唑通过肝脏P450酶代谢,不推荐经过肝脏代谢的药物联合应用。伏立康唑与环孢素、他克莫司、苯妥英钠、奥美拉唑合用时,这些药物需调整剂量。和美沙酮、口服避孕药、华法林、HIV蛋白酶抑制剂、他汀类、钙离子拮抗剂、磺脲类、长春新碱合用时,可能需要调整这些药物的剂量。与其他唑类药物不同的是,本品与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用;也不影响地高辛的药代动力学性质。

泊沙康唑

泊沙康唑( posaconazole)是第二代三 唑类抗真菌药物,为伊曲康唑的衍生物。该药已于2006年在美国上市。泊沙康唑抗菌谱广,对念珠菌、曲霉、新生隐球菌、球孢子、组织胞浆菌以及毛孢子菌等均有良好作用。尤其值得一提的是,泊沙康唑对接合菌有较好的抗菌作用。该药吸收受饮食的影响,高脂饮食后口服该药能使吸收增加3.4倍,组织分布广,半衰期为25~31小时。

泊沙康唑用于治疗口咽念珠菌病、预防高危患者的侵袭性曲霉和念珠菌感染。念珠菌病侵袭性真菌感染、中枢神经系统真菌感染、组织胞浆菌病等,包括其他抗真菌药耐药或治疗无效者。在泊沙康唑问世之前,接合菌病的治疗非常棘手,因为接合菌对所有抗真菌药物敏感性均较差,而该药治疗接合菌病取得了较好的疗效。已完成泊沙康唑临床试验。

其他

其他唑类抗真菌药物除了上述常用唑类抗真菌药物外,还有一些唑类药物主要是软膏或栓剂的制剂形式,如克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑等。这些药物主要是外用治疗皮肤癣菌病或皮肤黏膜念珠菌病。

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